SCI 期刊影響因子信息查詢系統

 
咨詢熱線400-820-3901
 
  醫界要問
  ● 學術講座
  ● 他山之石
  ● 醫學美文
  ● 智庫資源
  ● 基金信息
  ● 精選病例
  ● 醫界新聞
  ● 新聞中心
醫界要聞內容

科學選題要善于聯想

最近在苦于選題,雖然有幾個候選的題目,但老板強調一定要做真機制,不要做假機制,主要考慮怎么樣才能做真機制,因此一直沒有確定好研究內容。我的理解是真機制是能說明問題的,假機制是說明現象的(關于這個問題,等找時間在探討)。最近閱讀文獻的時候,看到一個信息,是關于IL-1beta阻斷劑在中風中應用的研究,使我回想起過去曾經對這個問題的一些思考。

在閱讀Ceulemans et al. Journal of Neuroinflammation 2010, 7:74的一篇關于炎癥與中風的綜述中,看到關于IL-1beta的如下信息。

IL-1beta在持續性或一過性腦缺血后呈現雙相釋放的規律(許多炎癥因子都這樣),首先是在開始1小時,然后是在6-24小時形成兩個釋放高峰。在第一個釋放高峰,激活的小膠質細胞是主要的釋放來源,星形膠質細胞、神經元和內皮細胞也有一定貢獻。晚期釋放高峰主要來自侵入中樞神經系統的外周炎癥細胞。首先,作為內源性pyrogen(致熱原),IL-1beta可導致神經元死亡。在中樞神經系統,IL-1beta可促進自身和其他炎癥介質如細胞因子和黏附分子表達。其次,IL-1beta是造成小膠質細胞和星形膠質細胞激活和增殖的原因。小膠質細胞和星形膠質細胞激活可造成許多神經毒性物質基因表達上調,產生惡性循環。再次,IL-1beta可刺激鈣離子內流,使神經細胞對缺血敏感性增加。最后,可誘導水腫和白細胞在內皮細胞上的黏附。

不過,除上述神經毒性效應以外,IL-1beta也可發揮神經保護效應。IL-1beta能促進激活的星形膠質細胞釋放神經保護因子。而且IL-1beta升高可使IL-1beta的內源性拮抗劑IL-1ra增加。這也提示,組織保持IL-1beta與IL-1ra的平衡非常重要。在永久性和一過性腦缺血模型上,給予IL-1ra能顯著降低腦組織損傷。即使在缺血后3小時給藥,也可以使皮層缺血體積減少60%。最近在重組人Il-1ra的二期臨床試驗中,證明該藥物安全而且能提高患者神經功能。后來針對該藥物通過靜脈注射是否可以通過血腦屏障的研究。結果表明,Il-1ra可以進入腦脊液。該藥物很有希望成為一種有效的神經保護劑。

看到這里,很是感慨,10年前人們開始對炎癥與中風的關系系統研究,當時我了解比較多的是通過免疫抑制劑例如FK506。記得當時很希望找一些能抑制炎癥反應的一些手段和途徑作為研究思路?,F在看到這個報道才突然覺得,這個思路真的比較好。在這以前,關于Il-1ra我也早就熟悉,可是為什么沒有想到這個思路?

于是想想有沒有其他可以借鑒的類似思路,突然想到09年有一篇關于膿毒癥的報道,是說細胞外組蛋白是一種炎癥誘導物質。組蛋白本來是細胞核的成分,很少有機會漏到細胞外,但在缺血和組織損傷的條件下,細胞壞死就會釋放組蛋白,組蛋白一旦釋放到細胞外,就會變成一種異物蛋白類似的東西。導致細胞損傷和炎癥反應。這個文章發表在《Nature Med》上,當時讀的時候就覺得很有意思。如果這個思路沒有問題的話,任何組織損傷都可以釋放組蛋白,釋放的組蛋白都可以是重要的炎癥誘導物質。而且當時的研究證明活性蛋白C能有效阻斷組蛋白的毒性效應?;钚缘鞍證是一種抗凝血蛋白,也具有抗細胞損傷和抗凋亡作用,曾經證明具有神經保護效應。

從這個角度看,活性蛋白C有可能可通過阻斷組蛋白發揮作用的。證明這個思路,也是一個不錯的研究。

Figure 1 Schematic overview of the neuroinflammatory response after ischemic stroke. Microglia become activated after ischemia (grey area) and release pro- and anti-inflammatory mediators. Astrocytes are activated as well and will neglect the maintenance of the neurons, which are most vulnerable to ischemia, and produce neurotoxic and neurotrophic factors. In the ischemic core, neurons die due to necrosis and release necrotic debris into the ischemic tissue, thereby stimulating further activation of glial cells. Astrocytes, together with the attachment of astrocyte endfeet to endothelium and connection with neurons define the neurovascular unit. Neutrophils roll onto the endothelial surface (which is primed by pro-inflammatory cytokines (blue and purple)) until they have slowed down to such a degree that they stick to the endothelium. After binding of selectins to sialyl-Lewisx and CAMs to integrins, the neutrophils undergo conformational changes and flatten.Subsequently, the neutrophils crawl on the endothelium to find an intercellular junction between the endothelial cells for extravasation to the abluminal side and transmigration to the ischemic tissue under the influence of chemokines (red and yellow). Adapted from.


本博他山之石欄目都是一些名家博客采集而來,不代表本博言論。僅是一個方便大家交流學習的平臺。歡迎大家踴躍來稿。

本文引用地址:http://blog.sciencenet.cn/blog-41174-434926.html

 

 
聯系我們

咨詢熱線:400-820-3901
學術熱線:021-65535361 公司總機:021-53060660
投稿郵箱:sci-support@biomed-sh.com
編譯郵箱:edit-support@biomed-sh.com
地址:上海市虹口區中山北一路1230號柏樹大廈A2804-06室(200437)

Copyright © 2012-2014 www.leanconn.com 上海北翱醫藥科技有限公司版權所有 滬ICP備17033024號-1    返回上面