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癌細胞,掉頭一去是風吹糖尿,驀然回首是花落神經

一座新樓在修建的時候就需要考慮如何架設水管和電線,裝好了的樓才能水流通暢,燈火輝煌。如果把增殖的癌細胞看做一幢在建的大樓,什么是它的水管,什么又是它的電線?血管生成(Angiogenesis1)可以看成是癌細胞在搭建水管;神經生成則可以看作是癌細胞在鋪設電線——這一點我們還知道的不多。

血管和神經就像是一對難兄難弟,在組織中幾乎同隱同現。然而在癌癥研究中,兩者的進展并不同步。血管生成早為人們所熟知,40多年前,Judah Folkman就發現了癌癥發生中血管生成的作用,時至今日,癌癥中血管生成的研究就像沒有污染,也沒有月亮的璀璨星空一樣群星浩渺,而這些研究結果早已揭示了血管生成是癌癥發生的一個重要特征(hallmark),能作為定義癌癥的一個標準2;而癌癥中神經發生的研究則像充滿污染,又月明星稀的夜空,只有幾顆孤零零的星星,讓人覺得癌癥中神經發生的作用如霧里花,若隱若現——盡管癌癥伴隨著疼痛,但這種疼痛常常由于是腫瘤組織壓迫周圍神經,或者是癌細胞分泌化學物質作用于神經,并不意味著癌癥發生伴隨著神經發生。

為什么在癌癥研究中,神經發生的研究遠遠落后于血管生成的研究呢?這是因為,癌癥最大的特征就是惡性增殖,像一個患了糖尿病的貪得無厭的饕餮巨獸,需要大量的資源供應,因而血管生成作為給腫瘤組織提供能源養料的關鍵,是癌癥所以成為癌癥的關鍵,必然得到廣泛的關注。事實也如此,血管生成的研究之花結出了用血管生成抑制劑來治療癌癥的臨床之果。相比之下,沒有太多的證據表明癌癥也需要神經。神經是生物對外界反應的觸角,癌癥要是還有神經,那還了得?那不是跟逆練九陰真經的歐陽鋒一樣厲害,哪里還能控制得???所以不見得會有。這就是為什么直到如今,人們對癌癥研究中的神經發生還知之甚少的原因。

不過這個可以有。癌細胞不但是細胞中的“糖尿病”患者,其實還是個“神經病”。關于癌細胞的神經問題,自然就會有下列的疑問:

第一個問題是,腫瘤中有神經么?

應該說腫瘤無處不在,因為無處不在,也就能夠無所不包,自然包括神經。先說這個無處不在。人體四大組織,上皮,肌肉,結締,神經,都能發生腫瘤。當然大部分腫瘤來自上皮組織,可是肌肉組織也能發生腫瘤,被稱為sarcoma,但是年發病率低于百萬分之一,比如心肌組織癌癥的發病率,在美國著名的梅奧醫學中心,每年也就是1例左右;結締組織發生癌癥的發病率也很低,以維多利亞人為例,大約是每年1/178;神經組織的腫瘤僅次于上皮。腦瘤,神經膠質瘤在兒童中的發病率很高,僅次于白血病而位列第二位。這就是癌癥的無所不在。至于癌細胞無所不包,是因為在癌旁的微環境(microenvironment3),含有各種細胞,有構成纖維的,構成血管的,激發免疫的,也包括神經纖維。

另外,回答這樣的問題,常規的細胞培養是不行的,必須用動物模型,因為只有動物模型才有神經發生,進而能檢測腫瘤中的神經生長。而且,即使用動物,是否能把結果推廣到人還有疑問,因為兩者的神經系統差別還是挺大的。

第二個問題是:腫瘤中的神經,是哪種?

人類的神經系統分兩類4,中樞神經系統和外周神經系統,中樞神經系統就是腦和脊髓,外周神經系統包括渾身上下各種細長的神經。這些細長的神經又分三種:運動神經——負責有意的運動,自主神經系統——負責下意識的運動,還有腸神經系統——負責若有意若無意的運動。需要強調,小腸是有神經的。我們中國人喜歡把“心腸”連用,比如熱心腸等,為啥呢,心和腸離得那么遠?不像肝膽,脾胃,都是位置上唇齒相依,功能上互相關照的關系,連用說得過去。所以很有可能是古人意識到小腸有神經系統,能影響我們的心情的緣故。古人誠不我欺也。

單說這個自主神經系統,又分為交感神經和副交感神經兩大系統。兩者一個主動一個主靜,動如癲癇,就是交感神經負責的;靜如癱瘓,就是副交感神經負責的。

交感神經系統能分泌腎上腺素,副交感神經系統則分泌膽堿,這個差別非常的重要。接下來就會看到,在交感副交感的檢測,干擾,確定機制上,靠的就是這個差別。

說了這么多,腫瘤中的神經是哪些呢?當然不能是運動神經,要是運動神經的話,每個人自個兒一使勁,就可能把腫瘤給弄出來!英國一個女的很彪悍,咳出了腫瘤組織救了自己一命5,她的腫瘤也不見得是在運動神經上,不過這獅子吼的奇功,真是令人一點都不羨慕嫉妒恨啊。也不是腸神經系統,除非是腸道腫瘤。所以只剩下交感神經和副交感神經。

如何證實這一點呢?前面說過交感和副交感分別分泌腎上腺素和膽堿,所以就在腫瘤中檢測能影響這兩種化學分子分泌的蛋白,就能知道交感和副交感神經的存在與否。結果,在小鼠前列腺癌腫瘤中,這兩種神經纖維都是存在的6。

第三個問題是,這神經在腫瘤中是干啥的?

因為要分別研究交感和副交感,所以要針對性的改變這兩種神經。如何改變呢?還是落實在腎上腺素和膽堿上。有能專一地干擾腎上腺交感神經和膽堿性副交感的藥物。用特殊的藥品把腫瘤中的交感神經癱瘓后,小鼠前列腺的腫瘤不長了!別高興太早,搞生物研究的人不是那么容易高興的,他們都很淡定,進一步確定了藥品并不會把體外腫瘤(沒有神經)殺死,才下結論說交感神經發生在前列腺癌發生的早期起關鍵作用。

交感和副交感就像中國的陰陽,雖然相反,但是相成,在人體控制動靜時分工協作,可是誰會想到,在癌癥發生中,它們也是合作愉快:交感神經負責癌癥的發展,副交感則負責癌癥的轉移。

第四個問題,是只有分子生物學家才會問的,那就是哪些分子在交感神經和副交感神經發揮作用?生物學家繼承了化學家的優良傳統,又別出心裁,試圖找出復雜生命現象背后的最小單位:神經太大條了,不夠小。一旦找出這些分子,生命的秘密就豁然開朗了,更重要的是,了解這些秘密,人們就能在分子平操控分子,設計改變這些分子的方法,從而改變生命的特征。

同樣和腎上腺素,膽堿有關。隱藏在交感副交感神經下的,分別是腎上腺素和膽堿的受體。

最后,我們了解這些知識,對癌癥治療有用么?答案是肯定的,事實上我們已經在不知不覺的用了,腎上腺素素體的抑制劑能夠用來做前列腺癌治療的輔助7。將來設計更好的抑制劑,可能利用靶定神經發生,同時扼住癌癥開始和轉移兩個過程。

目前這項研究只是在前列腺癌中進行,還不知道別的癌癥是不是也是神經病呢。不過癌癥其實一點都不傻,它們把自己偽裝成傷口——癌癥在某種意義上也可以被看成是永不愈合的傷口——巧妙地利用了機體孜孜不倦,用神經,血管修補傷口的機制來達到自己的目的。所以,癌細胞就算是神經病,也是裝瘋賣傻的,心里明鏡似的呢!

[1] Angiogenesis.Wikipedia.

[2] Hallmarks ofcancer: the next generation. Cell. 2011 Mar 4; 144(5):646-74.

[3] Stromal cell.Wikipedia.

[4] Nervous system.Wikipedia.

[5]http://abcnews.go.com/blogs/health/2012/01/11/u-k-mom-coughs-up-cancer/

[6] Autonomic NerveDevelopment Contributes toProstate Cancer Progression. Science.2013Jul 12; 341(6142): 1236361.我看到過的發表在Science上的最長的文章。

[7] Use ofβ-blockersis associated with prostatecancer-specific survival in prostate cancer patientson androgen deprivationtherapy. Prostate. 2013 Feb 15; 73(3):250-60. doi: 10.1002/pros.22564.Epub 2012 Jul 20.


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