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如何開展動物實驗

感謝《科技導報》接受發表此文

今天與一個外單位研究生交流過程中,發現研究生對動物實驗的認識仍存在一些明顯的誤區,特別是對基本的動物實驗設計原則存在不小的問題。這里把其中一些比較突出的問題進行分析,以拋磚引玉。

醫學研究中,臨床觀察到的數據當然是最重要的第一手的資料,因為只有人體數據最接近人體實際情況。不過,在醫學科學發展過程中,動物實驗具有非常重要的作用。例如臨床醫生在開展器官移植研究的早期,就首先在動物身上進行反復實驗,摸索手術方式,尋找克服器官排斥反應的藥物,確定合適的供體等。再如今年諾貝爾生理學醫學獎項目試管嬰兒技術,也是反復進行動物實驗成功后才用于人體實驗,最終成功用于臨床的。當然也有先開展人體實驗的先例,例如剖腹產手術,最早就是一個屠夫在她妻子身上成功實施的,這種情況是比較罕見的。而且即使是這一個特殊事例,也說明了動物實驗的重要性,因為這個屠夫過去在動物身上已經反復進行過“解剖學”的訓練,才有了這次成功的可能,因此也屬于先動物實驗后人體驗證的情況。藥物開發的研究更是要經歷同樣的過程,一般先進行低等動物實驗,后進行高等動物實驗,最后進行多期臨床實驗,其中效應研究基本上都在動物實驗階段完成,人體實驗主要是驗證效果和安全性評價。

動物實驗最重要目的,是通過對動物的研究,把研究推廣到人類,為探索人類的生命奧秘,控制人類的疾病和衰老,延長人類的壽命服務。因此,動物實驗顯然是一種比較重要的生物醫學研究手段。不過,仍有一些對動物實驗片面甚至錯誤的認識,特別突出的表現是不重視動物實驗,這個問題不僅存在于許多研究生,一些臨床醫生也存在同樣的問題。許多研究生認為,動物實驗不如細胞學研究,不如分子生物技術,認為分子生物學和細胞學研究檔次要超過動物實驗。關于這個問題分析,本人曾經寫過《不要做沒有意義的實驗》,指出這是一種實驗技術崇拜的問題。部分臨床醫生則認為動物實驗檔次太低,臨床實踐才是實實在在的工作。曾經聽到“我們是醫生,不是獸醫”這樣的說法,言外之意就是臨床醫學不需要動物實驗,這顯然是錯誤的。

動物實驗的種類很多,如用于遺傳學研究,經典的如果蠅實驗在遺傳學研究中的作用,更多的是動物疾病模型的研究,使用最多是用于藥物的安全性評價和效果評價,這里以我比較熟悉的動物疾病模型的藥物作用效果評價作一些分析。

首先是如何選擇疾病動物模型?選擇疾病模型的基本原則是要以問題為中心,例如要研究腦缺血,動物模型很多,有經典大腦中動脈插線法,可以研究局部腦缺血再灌注損傷,有四動脈接扎模型,可以研究全腦缺血,類似于心臟停止后恢復跳動的情況。也有采用蒙古沙土鼠單側腦缺血動物模型,因為該動物腦內的基底動脈環有缺陷,是一種特殊的但方便的單側大腦缺血動物模型。也有新生大鼠缺血缺氧腦損傷的模型,是模擬新生兒窒息的情況。在選擇動物模型的時候,一定要根據要研究的問題有針對性選擇動物模型,當然要把制作方法和實驗條件等因素全面考慮。

如何進行動物實驗設計?例如在評價藥物作用機制的研究中,一般的原則是有三個方面的研究內容。一是生理學和功能學評價,例如腦缺血就需要進行行為學研究,這個內容一般反映整體效果,是非常重要的研究內容,但由于這類研究數據一般不是非常穩定,對實驗人員和環境的要求比較高,許多研究生不太注重這方面的研究。另一個是形態學研究,例如因為形態學研究能提供相對比較客觀的圖象數據,結合熒光染色和超微結構,能提供比較生動形象和定位性證據。再就是數據檢測資料,例如可以用WestBlot提供蛋白水平的檢測;利用PCR提供mRNA的數據;利用Elesa檢測各種蛋白(如各種細胞因子、炎癥因子等多肽類物質)的免疫活性水平;利用化學分析、電泳、氣相等設備進行相應物質含量的分析;以及上述研究的衍生性技術。一個比較完整的實驗,一般這些數據都要進行,才能獲得比較滿意的結果。

動物實驗需要多證據證明同一個問題。這是生物醫學研究的共同特點,是研究對象生物本身復雜性的必然要求,需要從不同側面來反映同一個變化同一類現象,這樣才能提高研究結果的準確度,增加結論的可信度。這類似警察查案,例如一個殺人案件,需要有各種各樣的證據,需要殺人動機、在現場的證據、人證和物證等,當然證據越多判斷的準確性越高。例如我們要研究細胞凋亡的問題,可以首先采用HE染色分析組織損傷的部位和整體情況,然后利用Tunel進行細胞凋亡的形態學研究,利用WestBlot或PCR技術檢測重要凋亡蛋白(如Bcl2/Bax等)或相應mRNA的含量,也可以利用ELISA檢測凋亡蛋白酶的活性等。這樣就可以獲得比較全面的信息,可以判斷細胞凋亡發生的部位和程度。

總之,作為生命科學領域的重要研究手段,使用動物實驗時一定要根據研究目的選擇理想的動物模型,在實驗設計上注意選擇多種研究指標證明同一個問題,這些都是非常重要的原則。(感謝《科技導報》編輯建議增加此段,以使全文比較完整)


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