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看!血液腫瘤治療新曙光

近日,我國首批CAR-T細胞抗癌新藥注冊被藥品監管部門受理,這標志著腫瘤免疫細胞療法研發和管理進入一個新階段。

自2013年美國《科學》雜志將癌癥免疫治療評為年度科學重大突破之首以來,腫瘤免疫細胞療法已成為生物醫學領域最熱門、最振奮人心的顛覆性技術之一。在新近開發的腫瘤免疫治療技術中,嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)療法備受青睞。


CAR-T技術通過基因編輯技術,將針對特定靶點的嵌合抗原受體以及共刺激分子引入T細胞之中,從而在非主要組織相容性復合體(MHC)依賴的條件下結合表達靶抗原的腫瘤細胞,通過共刺激分子激活T細胞進行殺傷。目前CAR-T細胞在急性淋巴細胞白血?。ˋLL)、B細胞淋巴瘤(B-NHL)、多發性骨髓瘤(MM)等多種血液腫瘤和部分實體腫瘤中顯示出很好療效。


CAR-T的制備和給藥

CAR-Ts通過三個連續步驟制備(Lee et al.2012; Wang and Riviere 2015; Levine 2015)。第一步是構建CAR的基因框架,用于編碼與T細胞受體的信號序列連接的腫瘤抗原特異性Fv。第二步,用病毒、非病毒或物理方法將CAR導入T細胞。逆轉錄病毒或慢病毒是成功應用于CAR導入T細胞的病毒載體。也有研究通過電穿孔將編碼CAR的質粒DNA或RNA導入T細胞。第三步是培養CAR-T細胞。

 

有幾種方法試圖激活T細胞以利于轉染,其中之一是使用抗CD3抗體和細胞因子,如白細胞介素2。其他T細胞激活方法正在研究階段。表達4-1BBL和Fc受體的抗原呈遞細胞也被用于激活T細胞。另一種方法使用經抗CD3和抗CD28抗體修飾的珠子進行T細胞活化。CAR-T細胞來源于CD4或CD8 T細胞,使用細胞因子擴增,并通過靜脈回輸給患者。



CAR-T對比現有免疫療法治療癌癥的優勢

CAR-Ts相較于單克隆抗體和抗體-藥物聯合用藥,其對抗終末期癌癥的有效性引起研究者的廣泛關注。另外,CAR-Ts作用機制與T細胞受體工程T細胞(TCR-T)不同。TCR-T中,TCR識別在APC細胞中加工并與MHC分子共同表達于APC細胞表面的腫瘤抗原復合物。與TCR-T不同,CAR-Ts對腫瘤抗原識別不需要對抗原進行加工和表達,不需要用MHC分子參與(下圖)。表中總結了CAR-T和TCR-T之間的差異。值得注意的是,缺乏MHC限制意味著適用CAR-T的患者比TCR-T更廣,TCR-T治療需要鑒定患者的MHC類型。

 CAR-T和TCR-T細胞表面結構差異


CAR-T研究現狀

CAR-T已經應用于治療淋巴癌和實體腫瘤的多個研究中,涵蓋細胞水平、動物水平、臨床前和臨床研究。CAR-T基礎研究階段狀況顯示,在CAR基因導入T細胞時應用逆轉錄病毒載體的最為廣泛。雖然病毒載體的使用占據主導,但陽離子聚合物或電穿孔等非病毒轉染方法已經嘗試過(下圖a)。淋巴癌等血癌已成為CAR-T基礎研究階段的主要治療目標(下圖b)。第二代CAR-Ts已成為基礎細胞水平和動物水平研究最廣的領域,主要針對血癌和實體腫瘤(下圖c)。CAR-T應用已經從癌癥免疫治療擴展到自體免疫疾病治療,如歐洲的多發性硬化癥。另一項最新研究報告指出CAR-T治療真菌感染的新領域。同本研究相似,臨床前研究中,構建第二代CAR和利用逆轉錄病毒載體的頻率均高于其他類型CAR(下圖f)和病毒載體(下圖d)。值得注意的是,血癌臨床前研究低于腦癌(下圖e)。

從目前的臨床研究上看,CAR-T在淋巴癌和白血病等腫瘤患者身上療效尤為顯著,而在實體瘤上效果不佳。

 CAR-T治療研究階段和臨床前研究現狀。CAR-T治療研究階段通過轉染載體(a)、目標疾?。╞)和CAR-T類別(c)進行分析。CAR-T治療臨床前研究通過轉染載體(d)、目標疾?。╡)和CAR-T類別(f)分析


最新國外臨床試驗研究結果

2017年12月11日,以專利化的嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)為基礎,專注于新型癌癥免疫療法的美國生物科技公司Mustang表示,City of Hope的臨床研究人員公布了一項公司CAR-T免疫療法MB-102臨床1期研究的積極結果:該療法在用于母細胞性漿細胞樣樹突細胞腫瘤(BPDCN)和急性髓細胞白血?。ˋML)患者治療中(登記號NCT02159495)均達到了疾病的完全緩解,安全性和耐受性表現良好。

根據基礎階段和臨床階段數據來看CAR—T細胞療法對治療血液腫瘤的效果尤其明顯。對于這種新型療法屬于“技術”還是“藥物”范疇?過去政府部門的界定不是很明確。而今,兩種CAR—T細胞制劑的新藥注冊被藥品監管部門受理,表明有關腫瘤免疫細胞療法的產品屬于藥物,須納入非常嚴格的新藥開發監管體系。我國正在加快癌癥治療的步伐,在不久的將來會有一系列以免疫細胞治療為基礎的新藥投入到抗腫瘤臨床治療中,早日造福百姓。


 文章來源:網絡

 
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