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NEJM:振奮人心!迄今最長CAR-T治療隨訪數據發布,MSKCC首次證實疾病負擔低的患者獲益最大,部分患者或被治愈

要說到近一年醫療領域的焦點,相信沒有誰能搶過CAR-T療法的風頭。不過作為一項新生技術,它必然還存在著需要更多經驗鋪墊的空白,例如說,到底什么樣的患者,最適合使用CAR-T療法呢?


本周,發表在《新英格蘭醫學雜志》上的一項研究或許能夠為我們帶來解答。紀念斯隆?凱特琳癌癥研究中心(MSKCC)的研究者們,利用19-28zCAR-T對53名成人難治或復發B細胞急性淋巴細胞白血?。ˋLL)患者進行了臨床試驗,并進行了為期最長五年半的隨訪,結果顯示完全緩解率為83%,中位生存期12.9個月[1]。


更加厲害的是,研究者們發現,那些治療前疾病負荷較輕、也就是異常增生的原始細胞<5%的患者,他們從治療中獲得的收益更大,中位生存期達到了20.1個月!


特別要說的是,這些疾病負荷較輕的患者,有超過1/3(35%)在被確診五年之后仍舊好好地活著,這意味著他們是有可能被治愈的。


這是目前為止,用CAR-T治療ALL隨訪期最長的臨床試驗,證實了這種療法的潛力。同時,這也是首次發現低疾病負荷患者能夠從CAR-T中受益更多。

通訊作者Michel Sadelain

目前來說,復發性成人ALL是非常難治療的,標準化療方案的完全緩解率僅有18-45%,中位生存期為3-9個月[2]。2014年上市的雙特異性抗體Blinatumomab,雖然療效有所提高,但整體生存率依然只有7.7個月[3]。


好在靶向CD19的CAR-T療法給了ALL患者新的希望[4]。近年來,針對復發的ALL成人和兒童患者,已經有了多項CAR-T臨床試驗,完全緩解率從70%到90%不等,看起來頗有希望。不過他們的共通問題就是,都更關注短期的療效,并沒有進行長期隨訪,對于CAR-T到底是否具有長遠的治療潛力、毒副作用如何、以及對療效的諸多影響因素,還存在著太多的疑問。


為了揭示這其中的秘密,MSKCC的研究者們對一期臨床試驗的數據進行了分析,把重點放在了CAR-T的毒副作用和長期隨訪結果上。

第一作者Jae Park

這項試驗中總共涉及了53名ALL患者,中位年齡44歲,大部分都接受過多種治療方案、包括Blinatumomab,其病情各有輕重,基本包括了各類型的病人。經過單次注射MSKCC開發的19-28zCAR-T,患者的響應率達到了98%以上(52/53),其中83%(44/53)患者得到了完全緩解。


奇怪的是,研究者分析了多個可能影響療效的因素之后發現,完全緩解率與是否進行過骨髓移植、做過幾種治療、化療的種類、患者年齡以及CAR-T的劑量——這些因素基本上都沒啥關系。

根據患者特征對緩解率進行分析

那么先來說說毒副作用吧。CAR-T治療最常見的毒副作用就是細胞因子釋放綜合癥(CRS)神經毒性反應了。嚴重情況下,不管是大量釋放的細胞因子,還是神經毒性造成的腦水腫,都是很容易把患者帶向死亡的。


總的來說,85%(45/53)的患者都出現了CRS,26%(14/53)是較為嚴重的(3級以上)。其中有一名患者在試驗開始第5天因為嚴重的CSR和多器官衰竭去世了。其他人經過支持性治療,癥狀都得到了緩解。


另一方面,共有42%(22/53)患者出現了神經毒性反應,但是并沒有致命影響(5級)和腦水腫出現。


與上一項分析一致,副作用的嚴重程度,也和balabala的一大堆因素關系不大。但是!研究者發現,那些疾病負荷較輕的患者,好像出現嚴重副作用的風險要低一些!

按患者特征對CRS數據進行分析

那么長期的療效呢?研究者們對患者進行了長期隨訪,中位隨訪期為29個月,最長的隨訪期達到了5年半(65個月)。這53位患者的中位無事件生存期為6.1個月,中位整體生存期達到了12.9個月!


更激動的還在后面呢,那些疾病負擔較輕的患者,無事件生存期和整體生存期都顯著更長,分別是10.6個月和20.1個月!

可見低疾病負擔患者接受CAR-T治療之后,生存期更長

研究者對各種因素進行了反復演算,發現要預測治療效果和毒副反應,短期得看CAR-T擴增數量的峰值;長期么,居然還真的得看疾病負擔!


這個結果就很出人意料了,畢竟以前的一些研究結果都認為,療效與CAR-T細胞的存續關系最大[5,6]。但是MSKCC研究者卻發現,19-28zCAR-T細胞的存續并不是長期療效的必須。研究者認為,這與CD8為基礎的二代CAR-T更強的抗癌效應有關。如果能快速消除癌細胞,自然不需要它一直“站崗”,也能保證安全。


那為啥疾病負擔才是關鍵呢?研究者進行了下一步分析,發現具體來說,是CAR-T細胞峰值數量與疾病負擔的比值,才是影響長期療效的關鍵。這就很好理解了,十個打一個,肯定比一個打十個贏面大些。


容易贏的高比值,當然更容易出現在疾病負擔低的患者中啦,就算他們CAR-T細胞擴增不理想,但是他們分母小呀。這也能反過來解釋,為什么他們不光療效好,副作用還小。


MSKCC的研究者們認為這項結果表明,19-28zCAR-T是用于治療成人復發性ALL十分可行的方法。本項研究的通訊作者Michel Sadelain教授說:“這項研究代表了MSKCC20多年的研究成果?!?/P>


第一作者Jae Park博士則表示:“我們的數據表明,當疾病負擔很小時,應該給予CAR-T治療,以達到最大的長期療效和最低的毒性?!盵7]


他說,最終,我們將接受CAR-T作為一線治療,而不是歷經失敗最后的希望。


 

 



 


參考資料:

[1]http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1709919

[2]Tavernier E, Boiron JM, Huguet F, et al.Outcome of treatment after first relapse in adults with acute lymphoblastic leukemia initially treated by the LALA-94 trial.Leukemia 2007;21:1907-14.

[3]Kantarjian H, Stein A, G?kbuget N,et al. Blinatumomab versus chemotherapy for advanced acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 2017;376:836-47.

[4]Brentjens RJ, Latouche JB, Santos E,et al. Eradication of systemic B-cell tumors by genetically targeted human T lymphocytes co-stimulated by CD80 and interleukin-15. Nat Med 2003;9:279-86.

[5]Maude SL, Frey N, Shaw PA, et al. Chimeric antigen receptor T cells for sustained remissions in leukemia. N Engl J Med 2014;371:1507-17.

[6]Turtle CJ, Hanafi LA, Berger C, et al.CD19 CAR-T cells of defined CD4+:CD8+ composition in adult B cell ALL patients.J Clin Invest 2016;126:2123-38.

[7]https://www.mskcc.org/blog/longest-running-car-trial-shows-which-patients-benefit-most-have-fewest-side-effects

 

文章來源:網絡

 
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