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《科學》:科學背書!從精液中發現的亞精胺,竟然有著抗衰老、抗癌、保護心血管和神經、改善肥胖和2型糖尿病等逆天神效 | 科學大發現

1677年的一天,被譽為顯微鏡之父、微生物學開拓者的列文虎克(Antony van Leeuwenhoek),好奇地使用自制的顯微鏡觀察自己的精液。


于是,理所當然地,列文虎克又多了一個“發現精子存在第一人”的頭銜。在看到神奇小蝌蚪的興奮之余,列文虎克還發現了精液中大量存在著一種結晶化合物。


1678年,列文虎克將這些發現報告給了英國皇家學會。1680年,憑借自制的顯微鏡、以及幾乎看啥都是人類首次的優勢,釀酒工人家庭出身、16歲即飄泊在外、后來找到一份“看大門兒”工作的列文虎克,正式成為英國皇家學會的會員[1]。


然而,在之后的兩百多年時間里,科學家們好像并不重視虎克在精液中的發現。直到1888年,德國化學家Ladenburg和Abel將列文虎克所提到的結晶化合物,命名為精胺(Spermine)[2]。


1926年,這些結晶化合物的化學結構才被確定[3]。除了精胺,科學家們發現精液中還存在著豐富的亞精胺(Spermidine)[4]、腐胺和尸胺等多胺類物質,這也是形成精液特殊氣味的原因。


當然,精胺、亞精胺也并非只存在于精液中??茖W家們后來證實,在人體其它組織,甚至所有的真核細胞中,都廣泛存在著精胺和亞精胺。還有一些常見的食物,比如大豆、蘑菇、奶酪等,也十分富含亞精胺[5]。 


由于石楠花中含有類似的胺類物質,因此,在每年石楠花開的地方,空氣中都會彌漫著一種難以言喻的味道,比如四月武漢的街頭。。。


戲劇性的是,在之后的幾十年里,亞精胺從無人問津,一下子成為坊間廣為流傳的世間少有的補品。據說,食補亞精胺的神奇功效包括且不限于抗衰老、抗癌、保護心血管、改善高血壓、增強免疫以及阻止老年癡呆……


2016年,諾貝爾生理學與醫學獎授予闡明細胞自噬機制的日本科學家大隅良典[6]。要知道在這之前,人們都是將自噬作為亞精胺如此神奇的主要理論支撐。這一下,讓亞精胺在坊間更加矚目,更加神奇。


按照正常的劇情,一個東西神到這種地步,應該也就離辟謠不遠了。。。吧。


2018年1月,頂級期刊《科學》雜志為此發表了一篇重磅文章[7],綜述了130多篇科研進展,詳詳細細地匯總了近些年來科學家們對于亞精胺神奇功能的研究,一句話概括下來就是,有關亞精胺的傳說,竟然都有可能是真的。


竟然不是辟謠,竟然還為亞精胺做了最權威的背書。


神秘的亞精胺


多胺,是指含有兩個或更多氨基的化合物,幾乎存在于所有的細胞中。腐胺、亞精胺和精胺都是參與多種已知和未知生物過程的多胺。今天故事的主角,亞精胺,就是由腐胺合成,并作為精胺的前體。


細胞內亞精胺的水平,取決于能從細胞外吸收多少、內源性合成多少,以及分解代謝多少。亞精胺的細胞外來源有兩種,一是通過攝取食物獲取,二是通過腸道微生物產生;亞精胺和精胺的內源性生物合成,則是需要鳥氨酸等前體物質,在相關酶的嚴格控制下逐步反應完成[8]。 


雖然科學家們目前并不清楚每一個細胞內都存在的多胺,究竟在整個生命活動過程中扮演著什么樣的重要角色,但已經可以確定的一點就是,它們很重要且不可或缺。


1984年《衰老與發育機制》(Mechanisms of Ageing and Development)雜志上的一篇論文顯示,科學家們注意到動物和人體器官、血液和尿液中的多胺水平,會隨著年齡的增加而逐漸下降,尤其是亞精胺和腐胺。一些涉及多胺生物合成途徑的酶,也顯示出一致的趨勢,在老年動物的組織中大大降低[9]。


還有證據顯示,外源性亞精胺的補充,可以延長包括酵母、線蟲和果蠅等實驗室模式生物的壽命,并且顯著降低哺乳動物(小鼠)中與年齡相關的蛋白氧化損傷。有趣的是,當研究人員敲除細胞自噬必需基因時,發現亞精胺的壽命延長和抗衰老效應都消失了[10-11]。這也就表明,亞精胺的部分功能,是通過自噬作用實現的。



所謂細胞自噬,可以簡單理解為是細胞的維修系統。當一些細胞器出現衰老,或者一些蛋白結構受損出現功能障礙,那細胞就會通過囊泡,將廢舊零部件送往溶酶體進行回收降解,并將原料再次利用。想想都覺得神奇,再想想如果細胞自噬過程出了障礙就更覺得可怕,要是細胞內的垃圾不能得到及時清理,不僅會加速衰老,更有可能導致細胞癌變、代謝異常等嚴重的疾病[12]。


延緩衰老,延長壽命


如果亞精胺真的能夠作為一款安全、高效的細胞自噬誘導劑,那封它一個長壽藥的稱號,也毫不為過。


2009年,《自然》子刊 Cell Biology 上一項研究證實,亞精胺誘導自噬基因相關轉錄物的顯著上調,從而增強細胞自噬作用,抑制細胞氧化應激和壞死。并且補充亞精胺能夠增加酵母、線蟲和果蠅的壽命[13]。 同年《實驗老年醫學》(Experimental Gerontology)雜志發表研究,指出富含多胺的飲食可以降低老年小鼠的死亡率[14]。


2012年,British Journal of Pharmacology 上一項研究指出,口服補充天然多胺亞精胺和精胺,能夠通過抑制抑制破骨細胞的形成(骨吸收),預防絕經后小鼠的骨質疏松[15]。此外還有證據顯示,亞精胺可以改善絕經期的下降。


2014年,Scientific Reports 研究表示,通過改善腸道菌群增加血液中亞精胺和精胺水平,可以防止小鼠身體和大腦老化,延長小鼠壽命[16]。


2015年,Cell Metabolism 上發表了一項研究,發現多胺水平參與調節培養的細胞和小鼠的晝夜節律,并且補充亞精胺可以逆轉小鼠隨著年齡增長而出現的晝夜節律紊亂[17]。除此之外也有研究表明,精胺、亞精胺增強干細胞功能[18],促進組織再生(促進毛發生長[19]、延緩肌肉萎縮并改善肌肉再生[20])等。


當然,以上這些都是在動物模型中發現的亞精胺對于延緩衰老的證據,這些結論放在人類身上,是否也成立呢?



根據 Rejuvenation Research 期刊發表的一項針對意大利中部地區人群的橫斷研究顯示,老年人全血中的亞精胺和精胺含量降低,但在百歲老人中,亞精胺和精胺仍然保持著和年輕個體一樣的高水平[21]。


雖然影響一位老人是否長壽的因素有很多,但起碼現在看來,亞精胺和精胺就是其中一個。曾經有一項針對亞洲國家的流行病學研究也顯示出,膳食補充多胺的總量與不同國家人類預期壽命長短顯著相關[22]。


心血管保護


且不說正常情況下隨著年齡的增長,心血管系統會越來越老化,現如今就算是年紀輕輕,也往往伴隨著各種各樣的心血管疾病。那具有抗衰老功效的亞精胺,在心血管領域有什么出色的表現呢?


2002年,《高血壓研究》(Hypertension Research)上一篇文章指出,亞精胺補充劑能夠減弱高鹽飲食大鼠的高血壓[23]。2012年,《全球健康科學雜志》發表的一項涉及西方48個國家的大型流行病學研究,旨在研究膳食多胺對預防心血管疾?。–VD)的貢獻。結果顯示膳食多胺水平與心血管疾病死亡率之間呈負相關性[24]。


2013年,Mechanisms of Ageing and Development 上一項研究指出,亞精胺能夠通過提高NO的生物利用度、減少氧化應激和增強自噬,改善小鼠動脈內皮細胞的氧化損傷,并逆轉小鼠的動脈老化[25]。這也表明亞精胺的逆天功能也并非都是通過自噬作用實現的。


 

2016年,Atherosclerosis 發表研究證實,亞精胺還可以減少動脈粥樣硬化斑塊中的脂質積聚[26]。同年,《自然醫學》雜志發表一篇重磅研究,證實膳食亞精胺通過增強自噬發揮心臟保護作用,減少心臟肥大、改善舒張功能,并且能夠延長小鼠壽命。研究人員還在人類中證實了這一結論,通過Bruneck隊列研究人員證實,飲食中的亞精胺(或亞精胺和精胺結合)的攝入,能夠改善血壓,降低心血管疾病發病率、死亡率[27]。


防癌、抗癌


20世紀70年代,有研究指出在皮膚癌、乳腺癌、結腸癌、肺癌和前列腺癌中可以發現多胺濃度的增加[28],因此許多研究人員將多胺認為是潛在的致癌物質。然而后續的一些研究又發現,多胺含量又與一些癌癥風險呈負相關[29]。


而且有足夠的證據顯示亞精胺的補充可以減少小鼠的腫瘤發生。比如改善腸道產生多胺的菌群,降低了老年雌性小鼠中可見皮膚腫瘤的發生率[30];飲食補充亞精胺降低了嚴重肝纖維化小鼠肝癌的發生率[31];補充精氨酸也能減慢小鼠結直腸腫瘤的生長[32]。


有趣的是,研究人員在挖掘亞精胺與癌癥之間的關系時,還發現了除增強細胞自噬外,亞精胺增強抗腫瘤免疫反應的證據。具體而言就是,亞精胺會消耗腫瘤床中的免疫抑制細胞(腫瘤中免疫抑制細胞的存在,會幫助腫瘤細胞在免疫監視下發生逃逸),比如Treg細胞,從而刺激和增強腫瘤發生時的免疫監視[33]。



此外還有研究發現,介導亞精胺產生的亞精胺合成酶(SRM),似乎還是腫瘤相關巨噬細胞(TAM)在結直腸癌發生過程中抗腫瘤作用的決定因素[32]。這些發現或許能夠解釋,為什么外源補充的亞精胺,在體內具有很好的防癌抗癌作用(可能是由免疫刺激作用介導的),而在體外實驗中卻出現了有利于癌細胞增殖的現象。


膳食補充多胺,包括亞精胺,究竟對腫瘤發生和發展有著怎樣的影響,多大的影響,目前仍然是一個開放的問題。但不管現在的結論怎樣,這都是一個值得深入的研究方向。


神經調節和神經保護


脊髓損傷的后果估計大家都清楚,當脊髓神經細胞的長軸突損傷后,大腦和身體之間的通訊被阻斷,往往造成損傷部位以下的癱瘓。2009年,《神經科學雜志》發表文章指出,精氨酸酶I的上調和多胺合成的增加,在調理中樞神經系統損傷中起重要作用,研究還找到亞精胺促進體內神經再生的證據[34]。


2011年,頂級專業期刊 Investigative Ophthalmology & Visual Science 一項研究發現,在自身免疫性腦脊髓炎(一種多發性硬化癥的模型)的小鼠中,口服補充亞精胺可以通過抗氧化作用減緩疾病進展,并減少視網膜神經節細胞的損失,來改善視功能[35-36]。此外,也有研究證明在小鼠體內視神經損傷后,亞精胺能夠促進視網膜神經節細胞存活和視神經再生[37],并在正常眼壓性青光眼的小鼠模型中減弱視網膜變性[38]。



不僅如此,2013年《自然神經科學》(Nature Neuroscience)發現,簡單的亞精胺喂養,不僅能夠恢復老年果蠅體內的多胺水平,而且能夠有效抑制年齡增長引起的記憶障礙[39]。2014年,Cell Cycle 雜志發文證明,在無脊椎動物模型中,亞精胺可以挽救由α-突觸核蛋白誘導的多巴胺能神經元損失,減輕帕金森病相關的神經變性[40]。


總而言之,這些研究都提示了外源性亞精胺在多種神經退行性運動障礙和癡呆中潛在的神經調節和保護功能。至于底層機制,有可能是亞精胺通過作用于NMDA受體(N-甲基-D-天冬氨酸受體,是大腦中學習記憶中的關鍵物質)、自噬調節、炎癥抑制以及某些未知過程實現的。


改善代謝性疾病


最后我們再來說說肥胖和2型糖尿病。近些年的一些研究也已經證明了多胺在改善代謝性疾病領域的巨大潛力。


2014年,《歐洲病理學雜志》一項研究揭示了多胺在能量平衡和葡萄糖代謝中的作用,補充精胺可以改善肥胖小鼠的葡萄糖利用率,并且能夠顯著降低體重[41]。



2015年,《自然》雜志發表重磅研究,指出煙酰胺N-甲基轉移酶的下調,激活鳥氨酸脫羧酶介導的亞精胺生物合成增加,導致小鼠白色脂肪組織的能量消耗增加,并且能夠預防飲食誘導的肥胖癥[42]。同年,Genes & Development 上一篇研究也證明了這一點[43]。


2017年,《自然》子刊《細胞死亡與疾病》也發現,亞精胺能夠增強小鼠細胞自噬作用,減輕小鼠高熱量飲食導致的體重增加,并改善肥胖相關的癥狀[44]。


至于補充亞精胺是否可用于人類治療肥胖和2型糖尿病,目前還不能下結論。但這已經成為未來研究的重要課題。


人類疾病診斷和治療潛力


首先,可以明確的是多胺代謝途徑的失調與多種類型的疾病密切相關。在阿爾茲海默病小鼠模型[45]和輕度認知障礙的人類患者[46]中,也觀察到多胺和精氨酸代謝紊亂的證據,因此,這就提供了將多胺作為癌癥、神經退行性疾病、中風、腎功能障礙[47],以及心力衰竭[48]和心肌梗塞[49]等疾病生物標志物的可能性,并以此作為疾病診斷和評估疾病演變的有力參考。


此外,動物實驗中補充亞精胺能夠改善健康和延長壽命的證據是足夠的,而且一些人類流行病學結果也顯示膳食亞精胺的相關益處。因此亞精胺等多胺,在一些慢性疾病、延緩衰老、健康改善等領域都具有巨大的治療潛力。


隨著世界人口的老齡化,慢性病如糖尿病、心血管疾病、癌癥和神經退行性疾病形勢不容樂觀[50]??茖W家們也在尋找一些強有力的干預措施,能夠盡可能降低人口老齡化和慢性疾病蔓延對于人類社會造成的廣泛影響。其中,飲食限制(CR)被認為是能夠延緩衰老和改善健康的有效方案[51-52]。


但飲食限制方案的局限性在于,限制強度難以把握,而且只有很少的人似乎能夠長時間地改變他們的飲食習慣[53]。因此,科學家們又開始尋找能夠從藥理學層面模擬飲食限制有益效果的卡路里限制性模擬物(CRMs),這樣一種潛在可能的策略目前備受關注,也是科學研究的熱門領域。


而這其中,精胺和亞精胺,就被認為是最強大的CRMs,因為它們不僅效果逆天,而且毒性極低。畢竟亞精胺是從細菌到人類的所有生物體中含有的豐富的天然多胺,因此,就算在小鼠中終生補充亞精胺沒有任何副作用也就不足為奇了[27]。 


精胺和亞精胺外源性補充也特別簡單,通過改變飲食增加富含亞精胺的天然食物,或者改善益生菌促進腸道中多胺的合成等,都可以有效增加人體亞精胺的水平[54]。目前,德國柏林查理特大學的研究人員正在進行一項臨床試驗,以研究研究亞精胺補充對認知障礙患者認知功能影響的臨床試驗[55]。


當然,著重聲明一句,亞精胺補充與各種疾病改善的關系,并不一定是因果關系,所以在缺乏相關臨床試驗證據的情況下,還望謹慎。


 


 

參考資料:

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文章來源:網絡

 
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