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《細胞》子刊:高膽固醇水平竟會加速干細胞增殖,使腸道腫瘤生長加速100倍 | 科學大發現

北京沒得雪看,但并不耽誤北方奇點糕在朋友圈看南方人。不過裹著大棉襖過了兩三個月了,也是時候開始懷念路邊的燒烤攤了。


哎這夏天的時候啊,下了班約上三兩好友,路邊馬扎一坐,叫上幾手串兒配個扎啤,感覺一天的疲憊都在侃大山里消散殆盡了,整個人又充滿了活力。


哼哼,充滿活力的可不止你,身體里的干細胞也十分享受香辣烤魷魚呢!不過,這卻不見得是件好事。


在本周的《細胞干細胞》上,來自加州大學洛杉磯分校Peter Tontonoz教授領導的研究者團隊發現,體內膽固醇水平升高,竟然會使小腸干細胞的繁殖能力增強[1]!而這進一步加速了腫瘤的形成!高膽固醇帶來的加速作用堪比渦輪增壓,根據教授本人的說法,竟會讓腫瘤形成的速度加快100倍以上[2]!

Peter Tontonoz教授

高膽固醇食物都有啥?除了奇點糕非常愛吃的魷魚,像蛋黃啊、動物內臟啊、腦花啊,膽固醇含量都蠻高的。而且人體自身也能夠合成膽固醇,一些富含飽和脂肪酸、反式脂肪和某些碳水化合物的食物也會增加體內不需要的膽固醇水平。


說起這個膽固醇啊,不乏一些談膽固醇色變的人。其實事物皆有好壞兩面,高膽固醇固然與許多疾病相關,但它同時也是一種身體必不可缺的成分。像是細胞膜,主要的組成成分中就包括磷脂和膽固醇[3],而且它們不光是搭建細胞膜的“磚塊”,同時也能夠影響細胞膜的一些理化性質,進而影響到細胞的一些功能[4]。


從某種角度來說,癌癥也是細胞功能失調的結果,那么癌癥是不是和細胞膜上這些脂質分子有點關系呢?

想、想吃……

根據前人的研究,一些與磷脂代謝相關的酶已經被證實與腫瘤的發展有關[5,6];而我們都知道,膽固醇消費一直都和胃腸道癌癥風險密不可分[7]。但遺憾的是,這背后的機制還沒有被完全揭示。


令人高興的是,這次,研究者搞清楚了一個關鍵分子的作用,它就是Lpcat3。


Lpcat3是Tontonoz教授團隊在幾年前發現的一種磷脂重構酶,在細胞膜磷脂組成上發揮著至關重要的作用[8],它的丟失會導致細胞膜結構的缺陷,令膜流動性降低[9]。奇怪的是,缺失Lpcat3的小腸干細胞(ISC),居然像失去了控制柵一樣,開始瘋狂增殖了!


研究者對小鼠體內小腸上的細胞進行了熒光標記,發現缺失Lpcat3的小腸干細胞不管是增殖、還是新生細胞的遷移,都要快得多,差不多有正常細胞的三倍了!在體外的類器官[10]實驗中,研究者也觀察到了一致的結果。

可見缺失Lpcat3(下)的小腸細胞增殖和遷移(綠色)都比正常小腸更快

怎么會這樣呢,想不通??!看來Lpcat3的背后,還有我們不知道的一些功能。


為了搞清楚它的小秘密,研究者們對Lpcat3缺失細胞進行了轉錄測序,發現了一個令人意想不到的結果。與膽固醇生物合成相關的一些基因紛紛表達上調,表達量達到了正常小鼠的1.5到2.6倍!而利用藥物抑制小鼠的膽固醇生物合成,則使停不下來的小腸干細胞增殖恢復了正常。

與膽固醇生物合成相關的基因表達增加

使用Ro48抑制膽固醇生物合成,一定程度上逆轉了不正常的增殖

什么情況!難道說高膽固醇還能夠促進干細胞分裂嗎?


為了驗證這個想法,研究者給小鼠喂食了兩周高膽固醇飲食,然后用同樣的方法分析小鼠小腸。結果顯示,高膽固醇使小鼠的小腸干細胞增殖加速了大約20%!


這足以說明膽固醇能夠作為單一的刺激劑促進小腸干細胞分裂。

高膽固醇飲食使小鼠腸干細胞增殖加速

可能有人要問了,長快點就長快點唄,那不是說明細胞健康嗎?別傻了大兄弟,干細胞可不光長好細胞啊,萬一失足它就癌變了哎。


在實驗中,研究者敲掉了一種常用的腸癌模式小鼠小腸上的Lpcat3,并用它們和普通的模式小鼠對比,結果這些缺陷的小鼠腸壁上長出了更多、更大的腫瘤,它們迅速消瘦,很快就死去了。

缺陷小鼠體重急劇下降,存活期超短

#腸子圖片太惡心了不給大家放了#

Tontonoz教授表示,“膽固醇能夠影響小腸干細胞的生長,反過來使腫瘤形成的速度加快了100倍以上?!盵2]


這么看,飲食里攝入的膽固醇,雖然并不如缺失Lpcat3帶來的影響那么大,但是積沙成塔??!真是讓人怕怕的。


目前,研究者準備繼續探索是否有其他的癌癥也存在這種效應,并尋找相應的治療方法。如果人體內也存在同樣的現象,那么我就就有新的方法來對抗結腸癌和其他癌癥了。


話說回來,降脂的他汀類藥物,能夠降低癌癥風險,或許還真的不是空穴來風呢~


 

參考資料:

[1]http://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(17)30519-2

[2]http://www.sciencealert.com/high-cholesterol-diets-speed-up-cancer-tumour-growth-100-times

[3]Boroughs, L.K., and DeBerardinis, R.J. (2015). Metabolic pathways promoting cancer cell survival and growth. Nat. Cell Biol. 17, 351–359.

[4]Holzer, R.G., Park, E.J., Li, N., Tran, H., Chen, M., Choi, C., Solinas, G., and Karin, M. (2011). Saturated fatty acids induce c-Src clustering within membrane subdomains, leading to JNK activation. Cell 147, 173–184.

[5]Kennedy, B.P., Payette, P., Mudgett, J., Vadas, P., Pruzanski, W., Kwan, M.,Tang, C., Rancourt, D.E., and Cromlish, W.A. (1995). A natural disruption of the secretory group II phospholipase A2 gene in inbred mouse strains.J. Biol. Chem. 270, 22378–22385.

[6]Cormier, R.T., Hong, K.H., Halberg, R.B., Hawkins, T.L., Richardson, P.,Mulherkar, R., Dove, W.F., and Lander, E.S. (1997). Secretory phospholipase Pla2g2a confers resistance to intestinal tumorigenesis. Nat. Genet. 17, 88–91.

[7]Jarvinen, R., Knekt, P., Hakulinen, T., Rissanen, H., and Helio € ¨ vaara, M. (2001).Dietary fat, cholesterol and colorectal cancer in a prospective study. Br. J.Cancer 85, 357–361.

[8]Rong, X., Albert, C.J., Hong, C., Duerr, M.A., Chamberlain, B.T., Tarling, E.J.,Ito, A., Gao, J., Wang, B., Edwards, P.A., et al. (2013). LXRs regulate ER stress and inflammation through dynamic modulation of membrane phospholipid composition. Cell Metab. 18, 685–697

[9]Rong, X., Wang, B., Dunham, M.M., Hedde, P.N., Wong, J.S., Gratton, E.,Young, S.G., Ford, D.A., and Tontonoz, P. (2015). Lpcat3-dependent production of arachidonoyl phospholipids is a key determinant of triglyceride secretion. eLife 4. Published online March 25, 2015.

[10]Sato, T., Vries, R.G., Snippert, H.J., van de Wetering, M., Barker, N., Stange,D.E., van Es, J.H., Abo, A., Kujala, P., Peters, P.J., and Clevers, H. (2009).Single Lgr5 stem cells build crypt-villus structures in vitro without a mesenchymal niche. Nature 459, 262–265.

 

 

文章來源:網絡

 
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